一條 生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍:
(一)微生物和細(xì)胞培養(yǎng),包括DNA重組或雜交瘤技術(shù);
(二)生物組織提??;
(三)通過(guò)胚胎或動(dòng)物體內(nèi)的活生物體繁殖。
第二條 本附錄所指生物制品包括:細(xì)菌類(lèi)疫苗(含類(lèi)毒素)、病毒類(lèi)疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品,以及其它生物活性制劑,如毒素、抗原、變反應(yīng)當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。
第三條 生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。
第二章 原則
第四條 生物制品具有以下特殊性,應(yīng)當(dāng)對(duì)生物制品的生產(chǎn)過(guò)程和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制:
(一)生物制品的生產(chǎn)涉及生物過(guò)程和生物材料,如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過(guò)程存在固有的可變性,因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性,甚至培養(yǎng)過(guò)程中所用的物料也是污染微生物生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)基。
(二)生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測(cè)定具有更大的可變性。
(三)為提高產(chǎn)品效價(jià)(免疫原性)或維持生物活性,常需在成品中加入佐劑或保護(hù)劑,致使部分檢驗(yàn)項(xiàng)目不能在制成成品后進(jìn)行。
第三章 人員
第五條 從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員(包括清潔、維修人員)均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專(zhuān)業(yè)知識(shí)和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)。
第六條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)(微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等),并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。
第七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)所生產(chǎn)品種的生物安全進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)評(píng)估結(jié)果,對(duì)生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)、動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的疫苗,并定期體檢。
第八條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有潛在不利影響的人員,均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗(yàn)。
未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。
第九條 從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行肺部X光透視或其它相關(guān)項(xiàng)目健康狀況檢查。
第十條 生產(chǎn)期間,未采用規(guī)定的去污染措施,員工不得從接觸活有機(jī)體或動(dòng)物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機(jī)體的區(qū)域中去。
第十一條 從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)當(dāng)與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開(kāi),不得兼任。
第四章 廠(chǎng)房與設(shè)備
第十二條 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng),廠(chǎng)房與設(shè)施不應(yīng)對(duì)原料、中間體和成品造成污染。
第十三條 生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危因子的操作,其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。
第十四條 生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行,未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行:
潔凈度級(jí)別
生物制品生產(chǎn)操作示例
B級(jí)背景下的局部*
附錄一無(wú)菌藥品中非終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序
灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并等
C級(jí)
體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原與抗體的分裝
D級(jí)
原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒
口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境(暴露部分需無(wú)菌操作)
酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝
第十五條 在生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體的階段,應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況,采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施,如使用廠(chǎng)房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。
第十六條 滅活疫苗(包括基因重組疫苗)、類(lèi)毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后,可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后,應(yīng)當(dāng)采取充分的去污染措施,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌和清洗。
第十七條 卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠(chǎng)房必須與其它制品生產(chǎn)廠(chǎng)房嚴(yán)格分開(kāi),生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)。
第十八條 致病性芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成前應(yīng)當(dāng)使用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。
第十九條 其它種類(lèi)芽孢菌產(chǎn)品,在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí),在任何時(shí)間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。
第二十條 使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn),如單克隆抗體和重組DNA制品。
第二十一條 無(wú)菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合潔凈度級(jí)別要求,并保持相對(duì)正壓;操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專(zhuān)門(mén)的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行,并保持相對(duì)負(fù)壓;采用無(wú)菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜,其周?chē)h(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對(duì)正壓的潔凈區(qū)。
第二十二條 有菌(毒)操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用;來(lái)自危險(xiǎn)度為二類(lèi)以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放,濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。
第二十三條 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染,清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。
第二十四條 用于活生物體培養(yǎng)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)能夠防止培養(yǎng)物受到外源污染。
第二十五條 管道系統(tǒng)、閥門(mén)和呼吸過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)便于清潔和滅菌。宜采用在線(xiàn)清潔、在線(xiàn)滅菌系統(tǒng)。密閉容器(如發(fā)酵罐)的閥門(mén)應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過(guò)濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì),且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)證。
第二十六條 應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無(wú)泄漏風(fēng)險(xiǎn)。
第二十七條 生產(chǎn)過(guò)程中被病原體污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用的滅菌物品和設(shè)備分開(kāi),并有明顯標(biāo)志。
第二十八條 在生產(chǎn)過(guò)程中,如需要稱(chēng)量某些添加劑或成分(如緩沖液),生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。
第二十九條 潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫(kù)和恒溫室,應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施,避免對(duì)生產(chǎn)區(qū)造成污染。
第五章 動(dòng)物房及相關(guān)事項(xiàng)
第三十條 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物房、質(zhì)量檢定動(dòng)物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)各自分開(kāi)。動(dòng)物房的設(shè)計(jì)、建造及動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求等,應(yīng)當(dāng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理的相關(guān)規(guī)定。
第三十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)及檢驗(yàn)用動(dòng)物的健康狀況進(jìn)行監(jiān)控并有相應(yīng)詳細(xì)記錄,內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物健康情況等。
第三十二條 生產(chǎn)和檢定用動(dòng)物應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。
第六章 生產(chǎn)管理
第三十三條 當(dāng)原輔料的檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí),允許檢驗(yàn)完成前投入使用,但只有全部檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí),成品才能放行。
第三十四條 生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)(原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù))。細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。
第三十五條 生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)(原始種子批、主代種子批和工作種子批)。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護(hù)、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的要求。
第三十六條 應(yīng)當(dāng)通過(guò)連續(xù)批次產(chǎn)品的*性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫(kù)的適用性。種子批和細(xì)胞庫(kù)建立、保存和使用的方式,應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險(xiǎn)。
第三十七條 種子批或細(xì)胞庫(kù)和成品之間的傳代數(shù)目(倍增次數(shù)、傳代次數(shù))應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊(cè)資料中的規(guī)定*,不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。
第三十八條 應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細(xì)胞庫(kù),以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫(kù)以及操作人員。在建立種子批和細(xì)胞庫(kù)的過(guò)程中,操作人員不得在同一區(qū)域同時(shí)處理不同活性或具有傳染性的物料(如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株)。
第三十九條 在人員的監(jiān)督下,經(jīng)批準(zhǔn)的人員才能進(jìn)行種子批和細(xì)胞庫(kù)操作。未經(jīng)批準(zhǔn)不得接觸種子批和細(xì)胞庫(kù)。
第四十條 種子批與細(xì)胞庫(kù)的來(lái)源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲(chǔ)藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存,并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫(kù)的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄,液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫(kù)存臺(tái)帳應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。
第四十一條 不同種子批或細(xì)胞庫(kù)的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯(cuò)、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫(kù)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點(diǎn)分別保存,避免丟失。
第四十二條 在貯存期間,主代種子批和工作種子批儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)*;主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)的儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)*。一旦取出使用,不得再返回庫(kù)內(nèi)貯存。
第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對(duì)生物制品分批并編制批號(hào)。
第四十四條 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)基適用性檢查試驗(yàn)。培養(yǎng)基中不得添加未經(jīng)批準(zhǔn)的物質(zhì)。
第四十五條 向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時(shí),應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接正確,并在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行,確保不發(fā)生污染和差錯(cuò)。
第四十六條 應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施,防止操作過(guò)程中產(chǎn)生的懸浮微粒導(dǎo)致的活性微生物擴(kuò)散。
第四十七條 培養(yǎng)基宜在線(xiàn)滅菌。向發(fā)酵罐或反應(yīng)罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過(guò)濾器宜在線(xiàn)滅菌。
第四十八條 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活處理,操作過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。
第四十九條 使用二類(lèi)以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí),對(duì)產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒,*滅活后方可移出工作區(qū)。
第五十條 不同產(chǎn)品的純化應(yīng)當(dāng)分別使用的層析分離柱。不同批次之間,應(yīng)當(dāng)對(duì)層析分離柱進(jìn)行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定層析分離柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分離柱的保存和再生應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。
第五十一條 對(duì)用于實(shí)驗(yàn)取樣、檢測(cè)或日常監(jiān)測(cè)(如空氣采樣器)的用具和設(shè)備,應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的清潔和消毒操作規(guī)程,避免交叉污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)用具或設(shè)備進(jìn)行評(píng)估,必要時(shí)做到專(zhuān)物專(zhuān)區(qū)。
第七章 質(zhì)量管理
第五十二條 應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進(jìn)行檢定。
第五十三條 中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成,當(dāng)檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí),可*行后續(xù)工藝生產(chǎn),待檢驗(yàn)合格后方可放行成品。
第五十四條 必要時(shí),中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)留樣,以滿(mǎn)足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認(rèn)的需要,留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)充足,并在適宜條件下貯存。
第五十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中某些工藝(如發(fā)酵工藝)的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控,連續(xù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)納入批記錄。
五十六條 采用連續(xù)培養(yǎng)工藝(如微載體培養(yǎng))生產(chǎn)的,應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求。